7 марта 1960 года приказом Главкома ВВС был зачислен слушателем-космонавтом в отряд космонавтов Центра подготовки космонавтов ВВС (ЦПК; ныне - Научно-исследовательский испытательный центр подготовки космонавтов им. Ю.А. Гагарина, НИИ ЦПК), вошел в число первых 20 летчиков, отобранных для полетов в космос (первый отряд космонавтов).
В ЦПК занимал должности космонавта (с 1961 года), инструктора-космонавта (с 1966 года), заместителя командира 1-го отряда космонавтов (с 1966 года), заместителя начальника управления и старшего инструктора-космонавта (с 1969 года), заместителя начальника ЦПК (с 1970 года). В 1975 году ему была присвоена квалификация космонавта 2-го класса. В 1976-1982 годах был командиром отряда космонавтов.
Алексей Леонов совершил два космических полета, налетав в общей сложности 7 суток 33 минуты, и первый в мире выход в открытый космос (общее время - 23 минуты 41 секунда, из них 12 минут 9 секунд - за пределами корабля).
Первый полет состоялся 18-19 марта 1965 года, в котором он был вторым пилотом корабля "Восход-2" (командир - Павел Беляев). 18 марта вышел в открытый космос.
В 1967-1970 годы Леонов возглавлял группу космонавтов, готовившихся к полету на Луну. После закрытия лунной программы проходил подготовку по программе ДОС ("Долговременная орбитальная станция"), но на первые станции "Салют" не летал.
В ходе второго полета, 15-21 июля 1975 года, как командир экипажа участвовал в первой стыковке космических кораблей разных стран - "Союз-19" (СССР) и Apollo (США). Тогда на орбите состоялась встреча и историческое рукопожатие членов двух экипажей - Алексея Леонова, Валерия Кубасова, Вэнса Бранда, Томаса Стаффорда, Дональда Слейтона.
26 января 1982 года был отчислен из отряда космонавтов и назначен на должность первого заместителя начальника ЦПК по летной и космической подготовке, которую занимал до 1991 года.